Bezpieczniejsza terapia antynowotworowa. Naukowcy Politechniki Białostockiej otrzymali grant NCN na zbadanie mechanizmów działania antracyklin

Interdyscyplinarny zespół specjalistów pod kierunkiem prof. Włodzimierza Lewandowskiego przeprowadzi pogłębioną analizę fizykochemiczną wybranych leków, aby ułatwić w przyszłości projektowanie związków o jeszcze lepszej skuteczności w terapii onkologicznej. Inicjatywa uzyskała blisko 2 mln złotych dofinansowania w prestiżowym konkursie OPUS 29, ogłoszonym przez Narodowe Centrum Nauki.

Projekt pt. „Kardiotoksyczność antracyklin – wpływ jonów metali na właściwości annamycyny i doksorubicyny” to nadzieja naukowców na stworzenie podstaw do projektowania związków o korzystniejszym indeksie terapeutycznym w terapii nowotworowej. W rozpisanych na 4 lata badaniach podstawowych, pragną lepiej zrozumieć zależności między strukturą a toksycznością wybranych antracyklin.

– Kluczowe jest dla nas zrozumienie struktury molekularnej oraz mechanizmów działania antracyklin, a co za tym idzie rozszerzenie naszej wiedzy na temat selektywności działania leków, tak by uderzały one w tkankę chorą, a nie zdrową – wyjaśnia prof. Lewandowski. – Wartością naszej pracy będą szersze wnioski odnośnie projektowania kolejnych leków.

Projekt zrealizuje interdyscyplinarny zespół specjalistów z kilku ośrodków badawczych:

• Politechniki Białostockiej (lider projektu),
• Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku,
• Instytutu Biotechnologii Przemysłu Rolno-Spożywczego im. prof. Wacława Dąbrowskiego – Państwowego Instytutu Badawczego.

Ważnym partnerem projektu jest Wydział Leków Eksperymentalnych w Centrum Rakowym MD Anderson Uniwersytetu Teksaskiego (Houston, USA), w którym swoje pionierskie badania nad lekami antynowotworowymi prowadzi światowej sławy prof. Waldemar Priebe, odkrywca annamycyny, a także laureat tytułu Doktora Honoris Causa Politechniki Białostockiej w 2023 roku.

Interdyscyplinarny zespół przyjrzy się problemom z obecnymi lekami

Antracykliny należą do jednych z najskuteczniejszych leków przeciwnowotworowych, jednak ich zastosowanie kliniczne jest często ograniczone z powodu działań niepożądanych. W przypadku doksorubicyny, chemioterapeutyku z grupy antracyklin, jest to kardiotoksyczność, czyli toksyczne działanie na mięsień sercowy. W praktyce klinicznej oznacza to, że choć zmiany nowotworowe mogą się zmniejszać, terapia wymaga ostrożnego, indywidualnego doboru. Annamycyna, opracowana przez prof. Waldemara Priebe z MD Anderson Cancer Center w Houston, choć należy do tej samej klasy leków co doksorubicyna, wykazuje istotnie niższą, a nawet znikomą kardiotoksyczność.

Ten paradoks chce w zaawansowanych badaniach fizykochemicznych wyjaśnić zespół naukowców pod kierunkiem prof. Włodzimierza Lewandowskiego z Politechniki Białostockiej.

– W naszym projekcie integrujemy wiedzę ekspercką oraz potencjał kilku ośrodków naukowych. W moim odczuciu takie multidyscyplinarne, oparte o synergię instytucjonalną podejście może zagwarantować nam sukces naukowy – mówi prof. Lewandowski. – Będziemy korzystać z doświadczenia chemików i biotechnologów z Katedry Chemii, Biologii i Biotechnologii Politechniki Białostockiej, ekspertów z dziedziny farmakologii i toksykologii z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku na czele z prof. dr hab. n. med. Dariuszem Pawlakiem. Prof. dr hab. Krzysztof Woźniak z Uniwersytetu Warszawskiego wspiera nas od lat w zaawansowanych badaniach krystalograficznych, natomiast pracownia Biologii Molekularnej w Instytucie Biotechnologii Przemysłu Rolno-Spożywczego PIB prowadzi interdyscyplinarne badania w obszarze biologii molekularnej. Korzystać będziemy także z niezwykle owocnej, kilkudziesięcioletniej współpracy z ośrodkiem w Houston.

Tak szerokie zaplecze eksperckie projektu, zapewnia kompleksowe ujęcie problemu badawczego.

W zespole Politechniki Białostockiej ważną rolę odgrywają m.in. dr hab. Renata Świsłocka, prof. PB, dr hab. Monika Kalinowska, prof. PB, dr hab. inż. Grzegorz Świderski, prof. PB, dr hab. Mariola Samsonowicz, prof. PB i mgr inż. Małgorzata Zawadzka. W projekcie znajdzie się również miejsce dla adiunkta oraz studentów kierunku biotechnologia na Wydziale Budownictwa i Nauk o Środowisku Politechniki Białostockiej, którzy będą mogli uczyć się i zdobywać pierwsze doświadczenia od uznanych autorytetów.

Cele badawcze

Centralnym założeniem projektu jest zbadanie związku między budową cząsteczki a jej aktywnością biologiczną – niewielka zmiana w strukturze, np. inny podstawnik chemiczny, może diametralnie zmienić działanie leku.

Zespół prof. Lewandowskiego, mający duże doświadczenie w chemii koordynacyjnej i bionieorganicznej, chce nie tylko porównać doksorubicynę i annamycynę, ale też wypracować ogólne reguły, które pomogą projektować kolejne, jeszcze bezpieczniejsze pochodne antracyklin.

Naukowcy skupią się na roli jonów metali – przede wszystkim żelaza, miedzi i cynku – w kształtowaniu toksyczności antracyklin. Żelazo i miedź mogą brać udział w reakcjach redoks prowadzących do powstawania reaktywnych form tlenu (ROS), czyli wolnych rodników, które uszkadzają komórki, natomiast cynk, choć sam nie uczestniczy w reakcjach redoks, reguluje szereg białek odpowiedzialnych za ochronę przed stresem oksydacyjnym.

Badania podzielono na cztery uzupełniające się moduły, które łączą chemię, fizykę, biologię i farmakologię. Zespół naukowców pod kierownictwem prof. Włodzimierza Lewandowskiego:

• scharakteryzuje fizykochemicznie kompleksy annamycyny i doksorubicyny z wybranymi jonami metali (przy użyciu zaawansowanych technik analitycznych, m.in. spektroskopii UV-Vis, FT-IR, Ramana, dyfrakcji rentgenowskiej oraz modeli kwantowomechanicznych),
• przeprowadzi modelowanie chemoinformatyczne, aby przewidzieć konformacje, powinowactwo i właściwości redoks badanych związków,
• zbada wpływ tych kompleksów na ludzkie kardiomiocyty in vitro, analizując in. cytotoksyczność, migrację komórek, ekspresję białek związanych z apoptozą i ferroptozą oraz poziomy ROS,
• wykorzysta zarodki i larwy Danio rerio (rybki zebrafish) jako czułego modelu do oceny morfologii i funkcji serca w warunkach ekspozycji na leki i jony metali.

Rezultaty badań zostaną upowszechnione w formie artykułów w czasopismach naukowych z tzw. „listy filadelfijskiej” JCR (Journal Citation Reports) indeksowanych w bazie Web of Science.

Doświadczenie wsparte grantem NCN

Pomysł badawczy zespołu z Politechniki Białostockiej został doceniony w konkursie OPUS 29 Narodowego Centrum Nauki, które na badania „Kardiotoksyczność antracyklin – wpływ jonów metali na właściwości annamycyny i doksorubicyny” przeznaczył dofinansowanie w wysokości 1 989 380 złotych.

Projekt zajął wysokie, szóste miejsce na liście rankingowej w panelu NZ7. Co przy 194 złożonych wnioskach i tylko 23 przyznanych grantach pokazuje wyjątkową pozycję białostockiego zespołu w krajowej nauce.

Naukowcy z zespołu Katedry Chemii, Biologii i Biotechnologii wraz z prof. Włodzimierzem Lewandowskim od lat prowadzą badania na najwyższym, światowym poziomie. We współpracy z MD Anderson Cancer Center w Houston zbadali właściwości cisplatyny oraz jej mniej toksycznych pochodnych, silnego i powszechnie stosowanego leku przeciwnowotworowego. Badali również właściwości antyutleniające, mikrobiologiczne i cytostatyczne wybranych polifenoli, m.in. w kierunku neutralizowania reaktywnych form tlenu (ROS), czyli tzw. wolnych rodników.

– Ten temat wywołał duże zainteresowanie w literaturze światowej – podkreśla prof. Włodzimierz Lewandowski. – Bezpośrednim potwierdzeniem jakości, rzetelności i wiarygodności metodologicznej prowadzonych przez nas badań była duża liczba cytowani. To dla nas wielka radość i dowód, że to co robimy spotyka się z zainteresowaniem. Nasza praca daje nam możliwość zrobienia czegoś dobrego dla ludzi.

Rezultatem projektu, którego liderem jest Politechnika Białostocka, ma być szczegółowe poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za różnice w kardiotoksyczności antracyklin oraz opis natury kompleksów lek–metal i ich wpływu na właściwości redoks. W dłuższej perspektywie uzyskana wiedza pomoże stworzyć podstawy do racjonalnego projektowania nowych leków przeciwnowotworowych o lepszym profilu bezpieczeństwa dla zdrowia pacjenta.

Opisane badania wzmocnią również kształcenie młodej, doskonale przygotowanej kadry biotechnologów w Politechnice Białostockiej i w Instytucie Biotechnologii Przemysłu Rolno-Spożywczego w Warszawie. Profesor Lewandowski wraz z zespołem realizującym grant pozostają otwarci na poszerzenie współpracy z kolejnymi osobami zainteresowanymi tym fascynującym obszarem badań.

Wyniki konkursu OPUS 29 dostępne są na stronie Narodowego Centrum Nauki

oprac. Monika Rokicka